重磅首发！中国科学家首次揭示「GIPR、GLP-1R和GCGR双重和三重激动剂药理作用的分子机制」！对新药创制意义重大！

葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR）、胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）和胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）是调节糖脂和氨基酸代谢的B1类G蛋白偶联受体，为2型糖尿病和肥胖症的治疗靶标¹。

GIPR/GLP-1R/GCGR是维持人体血糖平衡的重要“调节器”，其中GLP-1R具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用²，GCGR参与血糖和能量调节³，而GIPR在高血糖时增加胰岛素分泌，在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放⁴。

近年来，GIPR/GLP-1R的双重激动剂和GIPR/GLP-1R/GCGR的三重激动剂在体内外显示出比单激动剂更为优越的药理效应，成为多家跨国大药企的竞争领域。如GIPR/GLP-1R双重激动剂Tirzepatide在III期临床试验中的降糖和减重疗效均优于索马鲁肽⁵，GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂Peptide 20在糖尿病大鼠模型中能显著降低体重和糖化血红蛋白⁶。

2022年2月25日，中国科学院上海药物研究所王明伟/杨德华团队携手徐华强团队在Nature Communications上发表了题为“Structural insights into multiplexed pharmacological actions of tirzepatide and peptide 20 at the GIP, GLP-1 or glucagon receptors”的研究论文，首次报道了Tirzepatide–GIPR–Gs (3.4 Å)、未酰化Tirzepatide–GIPR–Gs (3.2 Å)、Tirzepatide–GLP-1R–Gs (3.4 Å)、未酰化Tirzepatide–GLP-1R–Gs (3.0 Å)、Peptide 20–GIPR–Gs (3.1 Å)、Peptide 20–GLP-1R–Gs (3.0 Å)和Peptide 20–GCGR–Gs (3.5 Å) 等7个蛋白复合物的冷冻电镜结构。

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这项工作系统阐明了双重和三重激动剂的配体识别和受体激活机制，在近原子水平揭示了它们发挥多重药理效应的关键位点，为设计和开发更为有效的新型多重激动剂提供了思路。

研究发现，双重和三重激动剂的N端都插入到受体跨膜域中，C端则与胞外域和胞外环1（Extracellular loop 1, ECL1）紧密相连。GIPR和GLP-1R被Tirzepatide激活后其ECL1、ECL3、transmembrane helix 1 (TM1)和TM3产生了独特的构象（图1a）。相比GLP-1R，结合GIPR后，Tirzepatide的C端发生了8.3°的偏转，使其与ECL1的相互作用明显减少。同样，去除侧链脂肪酸修饰后的Tirzepatide对GIPR构象的影响远大于对GLP-1R构象之影响，提示侧链修饰的重要性。与Tirzepatide相似，Peptide 20的C端决定了GIPR、GLP-1R和GCGR的特异性构象，引发三个受体的胞外域、ECL1和TM1产生不同程度的偏移或偏转（图1b）。Peptide 20的侧链（即脂化的16碳棕榈酸，K10^P）位于第10位赖氨酸上（图2），它结合在三个受体的TM1和TM2之间，通过与受体的相互作用来稳定激活态构象。将三个受体TM1和TM2上与K10^P相关联的氨基酸突变成丙氨酸，配体的激活效力显著降低。采用化学方法去除K10^P修饰后的Peptide 20诱导cAMP信号的能力分别下降了1,288倍（GIPR）和759倍（GCGR），但不影响GLP-1R，进一步展现了侧链改造的药理学意义。

图1. 多重激动剂与GIPR、GLP-1R或GCGR分子识别模式图。

a. Tirzepatide与GIPR或GLP-1R分子识别模式图；

b. Peptide 20与GIPR、GLP-1R或GCGR分子识别模式图。

与之前解析结合内源性配体的GIPR、GCGR和GLP-1R复合物结构相比，该论文解析的七个复合物结构阐释了跨膜域、ECL1和ECL2在不同受体上的独特构象。Tirzepatide和Peptide 20独特的氨基酸序列、化学修饰和与受体结合的复合物结构特征，使得它们可以同时激活两个或三个受体发挥多重药理作用。较之内源性配体，Tirzepatide和Peptide 20均显著改变了GIPR的ECL1构象，而不影响GLP-1R或GCGR的ECL1，推测GIPR可能是多重激动剂发挥疗效的关键因素。实际上，与索马鲁肽等GLP-1R单激动剂相比，可同时激活GIPR的Tirzepatide已显示出卓越的临床试验优势。

图2. Peptide 20侧链与受体结合特征图

复旦大学药学院博士研究生赵丰辉、复旦大学基础医学院青年研究员周庆同、复旦大学基础医学院博士后研究助理丛朝彤、上海科技大学iHuman研究所博士研究生杭恺旎和华中科技大学人工智能与自动化学院硕士研究生邹欣宇是该论文的共同第一作者。复旦大学王明伟讲座教授、中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、中国科学院上海药物研究所赵丽华副研究员和中国科学院上海药物研究所杨德华研究员为该论文的共同通讯作者。该研究工作先后获得了国家自然科学基金委员会、国家卫生健康委员会、国家科学技术部和上海市科学技术委员会等机构的经费资助。

药时代点评：该研究成果将成为结构药理学这个新兴学科领域的经典之作，对新药创制及其利益攸关方均意义重大！

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28683-0 （如果您希望保存该文章的PDF文件，请在留言处留下您的邮箱地址。我们汇总后统一发送，仅供个人谨慎参考。多谢！）

参考文献：

1. Yuliantie, E. et al. Pharmacological characterization of mono-, dual- and tri-peptidic agonists at GIP and GLP-1 receptors. Biochem Pharmacol 177, 114001, doi:10.1016/j.bcp.2020.114001 (2020).
2. Nauck, M. A. & Meier, J. J. The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes Endo 4, 525-536, doi:10.1016/S2213-8587(15)00482-9 (2016).
3. Campbell, J. E. & Drucker, D. J. Islet alpha cells and glucagon-critical regulators of energy homeostasis. Nat Rev Endocrinol 11, 329-338, doi:10.1038/nrendo.2015.51 (2015).
4. Christensen, M., Vedtofte, L., Holst, J. J., Vilsboll, T. & Knop, F. K. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. Diabetes 60, 3103-3109, doi:10.2337/db11-0979 (2011).
5. Frias, J. P. et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New Engl J Med 385, 503-515, doi:10.1056/NEJMoa2107519 (2021).
6. Tschop, M. H. et al. Unimolecular Polypharmacy for Treatment of Diabetes and Obesity. Cell Metab 24, 51-62, doi:10.1016/j.cmet.2016.06.021 (2016).

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